对抗软骨破坏因素
----金属蛋白酶抑制剂的保护作用

化学固相合成金属蛋白酶抑制剂（TIMMP）
----预防和治疗骨关节炎的新希望
李亚非

“消炎镇痛药已经很多了，虽然有效果，但是都是对症而已。我希望能够研究出一种能够控制或终止骨关节炎病理过程的方法，具体的说，就是研究出疗效高、毒副作用小，可长期安全应用的药物。”-----作者

外伤、寒冷和潮湿的环境均可诱发滑膜炎和骨性关节炎发病率增高。严重时导致髋、膝关节的活动受限、僵硬、畸形，严重的功能障碍。随着我国人口的老龄化，这类关节炎在普通人群的发病率也逐渐增高。大多数手术只是矫正已有畸形，缓解疼痛，改进功能的一种补救措施，主要针对晚期病人。迄今仍任何人工关节假体都不可避免松动的问题，目前尚无可靠的方法预防松动。因此，通过早期的内科治疗等控制病变进展，仍应视为这一类疾病的基本治疗。
关于非细菌关节炎的药物治疗，目前主要有非甾体抗炎药；类固醇皮质激素；缓解诱导药物如柳氮磺胺吡啶、氯喹、青毒胺、金制剂；试验性治疗如环磷酰胺、氨甲喋呤等。这些药物可取得一定的效果。但不能抑制滑膜增生和软骨破坏，也均有一定毒、副反应。因此，进一步探讨其病因病理,寻找疗效好，毒副反应低的药物是骨关节病临床与基础研究工作者的一项重要任务。
我们采用九十年代才刚刚兴起的药物开发的新方法：组合化学策略和平行合成技术，合成组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）片段及其类似物合成小分子蛋白（28KD），口服不破坏，进入软骨基质，研究其对骨性关节炎软骨破坏的抑制作用和机理。最终形成一种治疗骨性关节炎的新型、有效、副作用轻微的药物。
软骨细胞和其周围的基质是组成软骨层的主要成分。基质金属蛋白酶MMP作用于连接蛋白分解蛋白聚糖或作用于胶原交叉结合处使胶原纤维解链、断裂成碎片。IL－1使软骨细胞MMP的分泌增加，从而使胶原纤维变性和分割蛋白聚糖。
组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）是促使软骨修复的因素，它是一个小分子蛋白（28KD），口服可不被破坏而吸收，并可以进入软骨基质而抑制MMP的生物合成及其活性，阻断关节软、硬组织的破坏，从而达到治疗骨关节的损害。近年来有关MMP及其抑制剂TIMP在骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎的病理过程中的作用[1-7]，成为关节炎领域研究的热点。美国Leff等1999年报道MMP抑制剂stromelysin治疗骨关节炎的研究、第二代MMP抑制剂Ⅰ期和Ⅱ期临床研究，重组TIMP-4，并已制成纯品等。国内尚未见合成TIMP、或采用TIMP进行动物实验的研究。但国外报道的为重组法生产TIMP，生产流程和设备复杂、投入大。
由于TIMP是一种小分子蛋白，我们已合成组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）片段及其类似物合成小分子蛋白（28KD）。正在用其进行 治疗多种关节炎等慢性疾病的药物实验。大力进行相关研究，开发此类新药，有很大经济、社会效益潜力。