神奇的接骨良药---“骨形态发生蛋白”   

                              李亚非

    实验发现，把一种称为“骨形态发生蛋白”（bone morphogenetic protein，BMP）的物质种植在小白鼠的肌肉中，可以在肌肉中“凭空”出现一块骨头，种植在人体骨不连的部位，可以使多年不愈合的难治性骨不连愈合。这就是“骨形态发生蛋白”的神奇之处。
那么“骨形态发生蛋白”的由来如何呢？1963年是美国的Marshall R.Urist教授发现的。Urist在研究中发现，把脱钙的皮质骨植入动物的肌肉中，1-2周后会有新骨形成。他的结论是，植入的骨虽是死的，但其中可能含有某种物质在诱导新骨的形成。Urist从皮质骨中提取物获得了对成骨至关重要的“骨形态发生蛋白”，在全世界范围内掀起了成骨诱导研究的热潮。
   “骨形态发生蛋白”在临床的价值无可限量。近年来基因重组的骨形态发生蛋白- 2和骨形态发生蛋白-7的安全性和有效性得到了充分的证实，美国FDA也于2002年7月批准重组骨形态发生蛋白-2用于脊柱融合。骨形态发生蛋白能够诱导动物或人体间充质细胞分化为骨、软骨、韧带、肌腱和神经组织。基于骨形态发生蛋白的安全性和高效诱导成骨活性被越来越多的实验所证实，在一些国家骨形态发生蛋白已进入大规模的临床实验阶段。
   在骨科领域中，骨形态发生蛋白的临床应用有以下几个方面。
1 治疗新鲜骨折。某些骨折发生骨不连的可能性较大，应用骨形态发生蛋白的高效成骨活性，可以降低其骨不连的发生率。如治疗新鲜胫骨骨折、股骨骨折、尺骨骨折和桡骨骨折，骨形态发生蛋白在治疗新鲜长骨骨折方面是安全有效的
2 治疗骨缺损、骨不连
   骨缺损、骨不连是骨科棘手的难题之一。复合骨形态发生蛋白的骨移植效果优于骨移植治疗的金标准—自体骨移植，或二者比较差异无显著性。近年来，国内外一些研究者已着手骨形态发生蛋白在骨缺损、骨不连患者上的临床研究。我们采用骨形态发生蛋白复合自体骨、异体骨治疗顽固性骨不连获得优良愈合。还采用骨形态发生蛋白复合自体骨髓注射促进骨折愈合。本人作为主要研究者的“骨形态发生蛋白和异种骨系列研究”课题，曾经获得国家科技进步二等奖，获得国家药监局批号，正式投入市场供临床治疗骨缺损、骨不连患者。目前FDA已批准骨形态发生蛋白-7在美国多中心、大规模治疗胫骨骨不连的临床实验，为骨形态发生蛋白早日上市提供实验依据。
3 脊柱融合
   脊柱外科常用到脊柱融合术，为了提高脊柱融合的效果，学者们证实骨形态发生蛋白可促进脊柱融合，目前已有基因重组骨形态发生蛋白应用于临床。关于“骨形态发生蛋白”在脊柱融合方面的临床疗效评估，还需要在未来的大量随机化对比研究中证实和推广。
4．治疗股骨头缺血性坏死
   股骨头缺血性坏死是骨科临床的难点和热点之一，传统的治疗方法无论是非手术还是手术，大多以关节废用为结局，而不得不行人工关节置换术。然而对中青年患者而言，人工关节的使用年限不能满足患者的要求。由于骨形态发生蛋白治疗骨折和骨缺损的疗效明确，骨形态发生蛋白应该能够修复股骨头坏死清除死骨后形成的缺损。在髓芯减压的孔道中应用骨移植和骨形态发生蛋白是临床治疗股骨头坏死的一个潜在方法。基于上述观点，国内外学者开始了这方面的动物实验和临床试验。我们对108例股骨头坏死1-3期患者髓芯减压后移植腓骨、骨形态发生蛋白和自体骨髓，随访8年获得满意效果。虽然骨形态发生蛋白在治疗股骨头坏死方面的有效性和安全性还需进一步研究，但它作为一种发现最早、研究最多、成骨能力也最强的细胞因子，在治疗股骨头坏死方面仍然具有光明的前景。
5.骨形态发生蛋白与基因治疗
   由于骨形态发生蛋白在体内被机体的酶类降解可以很快失去作用，促使许多研究者将目光投向了骨形态发生蛋白的基因治疗研究。用基因转移（gene transfer）和基因转染（gene transfection）。基因转移是将带有目的基因的载体直接注入体内，基因转染是体外细胞培养，转染骨形态发生蛋白目的基因后再注入体内。这样的细胞可以持续生产、释放骨形态发生蛋白，发挥作用。但是，由于未做长期的实验观察，对于其后期的组织衍变过程尚缺乏实验资料。同时，对于基因治疗中存在的不可控性和基因突变等问题都需要长时间的观察。所以，要将骨形态发生蛋白基因用于临床骨组织修复还需要更深入的研究。

我的关于BMP研究的部分论文,如有兴趣欢迎讨论
　

1. 重组合异种骨在小鼠体骨诱导成骨活性的剂量依赖性研究. 中华骨科杂志,1995,15(7):447.
2. 经皮注射骨形态发生蛋白和成纤维细胞生因子促进兔骨缺损愈合. 中华骨科杂志, 1995,15(9):624.
3. 成纤维细胞生长因子增强骨形态发生蛋白在小鼠体内骨诱导作用.中华骨科杂志,1995,15(12):827.
4. 应用胃蛋白酶消化的牛腱胶原作为骨形态发生蛋白的缓释载体.中华骨科杂志, 1995,16(1):53.
5. 骨粒粒度与强化搅拌对骨形态发生蛋白提取量和活性的影响. 中华骨科杂志,1996,16(2):118.
6. 兔骨折骨痂中骨形态发生蛋白与成纤维细胞生长因子基因表达研究. 中华医学杂志, 1996,76(8):620.
7. 戊二醛交联防止脱钙骨基质早期吸收的实验研究. 中华实验外科, 1995,增刊.
8. 四种可溶性载体对骨形态发生蛋白在小鼠体内诱导成骨活性的影响.中华骨科杂志,1997,17(2)117.
9. 成纤维细胞生长因子增强脱钙骨基质成骨作用的实验研究. 中华实验外科,1997,4:
10. 人骨折骨痂中转化生长因子β-1基因表达的免疫组化研究.中华骨科杂志,1997,17(3):191.
11. 人骨折骨痂中胰岛素样生长因子-I表达的免疫组化研究. 中华实验外科杂志, 1997,14(3):191.
12. 大段异体骨关节移植后长期转归的观察。中华外科杂志，1998，36(3):169.
13. 骨痂中骨形态发生蛋白和碱性成纤维细胞生长因子基因表达与骨折愈合预后。中国矫形外科杂志，1998，5(4):352.
14. 神经肽和人骨形态发生蛋白-2对体骨-成骨细胞复合物成骨能力的观察. 中国学术期刊文摘，2000,vol 6,5:625.
15. 胸髓横断大鼠胫骨骨痂中降钙素基因相关肽的表达及意义。中国学术期刊文摘，2000,Vol.6,4:12-14.
16. 肽能神经因素影响骨修复机理的初步研究报告.
17. 脊髓损伤伴骨折大鼠血清中降钙素基因相关肽的变化.中国创伤杂志,2000,Vol.16,9:538-540
18. 脊髓损伤大鼠胫骨骨痂中降钙素基因相关肽的表达及意义. 中华实验外科杂志,2000,Vol.17，4:342-343
19. 带锁髓内钉内固定与经皮注射自体红骨髓治疗股骨粗隆下骨不连.中国矫形外科杂志，2000,7:(6).
20. 带锁髓内钉内固定与经皮注射自体红骨髓治疗肱骨难治性骨不连. 中华外科杂志,2000,10.
21. 半肩关节置换术治疗肱骨近端严重病损 中国矫形外科杂志2003 Vol.11 No.19 P.1343-1346
22. 骨组织工程学种子细胞研究与应用现状.中华外科杂志，2001(39)10,802.
23. 长骨骨不连骨缺损的综合治疗。中国矫形外科杂志，2001,(8):762.
24. 纯化蜂毒肽对兔免疫性关节炎的抑制作用. 中华风湿病杂志,2000(4)5:293.
25. 基因重组BMP-2与可塑性磷酸盐复合物促进兔骨缺损愈合.中华新医学杂志,2000(1)2:110.
26. 多次手术失败的股骨骨不连的治疗.中国矫形外科杂志，2001(8)2:131.
27. 退变颈椎间盘组织中BMP的基因表达.中国矫形外科杂志,2001(8)2:158.
28. 带锁髓内钉内固定与经皮注射自体红骨髓治疗肱骨难治性骨不连.中华新医学杂志,2001(2)1:20.
29. Dose dependent effects of reconstituted bone xenograft on osteogenesis in mice. Chinese Journal of Orthopedics, 1995, 15(9): 258.
30. Fibroblast growth factor enhances new bone formation induced by bone morphogenetic protein. Chinese Journal of Orthopedics, 1995, 15(12): 839.
31. 神经肽对人成骨细胞生物学影响机理的研究.中国矫形外科杂志,2001(8)11:1091.
32. 骨组织工程学种子细胞的研究.中华外科杂志.2001,39(10):802.
33. RF与圆柱状自体骨块椎间融合治疗脊柱滑脱.中国脊柱脊髓杂志,1999,9(4):192.
34. MSC经皮注射治疗骨缺损的实验观察 中国矫形外科杂志
35. 胫骨骨不连的治疗 
36. 带锁髓内钉与经皮注射自体红骨髓治疗股骨骨不连
37. 成纤维细胞生长因子对骨修复的影响
38. 带蒂腓骨移位治疗胫、股骨大块骨缺损
39. 红骨髓异体腓骨移植治疗股骨头缺血性坏死．中华骨科杂志，２００５年，第６期
40. 感染后髋关节置换临床手术及预后观察，中国综合临床，2007，待发表
41. 组织工程化异体骨治疗股骨头坏死的临床研究 中国医疗器械信息 2007,6